流感病毒感染后，宿主的天然免疫系统通过诱导产生多种细胞因子和炎症因子来抵御病毒入侵，其中干扰素是最重要的抗病毒免疫因子之一，由干扰素诱导产生的抗病毒ISGs，能破坏病毒生命周期，抑制病毒复制。然而细胞因子和趋化因子等的过量表达会造成机体免疫调控失衡，甚至导致“细胞因子风暴”而损伤宿主机体^[11]。因此宿主机体也存在诸多调控机制来平衡各类免疫因子的表达^[12]。SOCS3作为细胞因子信号传导抑制因子之一，在先天免疫信号通路的调控中发挥着关键作用^[13]。

在流感病毒感染过程中，SOCS3通过抑制STAT3的磷酸化阻断炎症相关信号通路的传导^[14]。而SOCS3对干扰素通路的影响及作用机制，目前尚不明确。本研究首先检测了不同流感病毒毒株感染后，过表达及敲低SOCS3对干扰素的影响，结果表明SOCS3能负调控流感病毒感染下干扰素的产生。随后为了探究SOCS3如何负调控干扰素的产生，在流感病毒感染后检测SOCS3过表达细胞系中相关模式识别受体的表达，结果表明SOCS3过表达后RIG-I、MDA5和TLR3转录水平的表达受到抑制。RIG-I、MDA5和TLR3在流感病毒感染后首先识别病毒相关分子模式，并将信号传导至下游的转录因子从而启动干扰素的转录。IRF3和IRF7是干扰素的转录调节因子，在干扰素的转录中起重要作用，二者被激活后转移至细胞核内，与干扰素基因的启动子结合，促进干扰素的转录。本研究发现在流感病毒感染后SOCS3能够在转录水平下调IRF7的表达，但对IRF3的表达没有影响。原因可能是由于IRF3与IRF7两者调控通路不一致，而SOCS3特异性影响了IRF7的调节通路。

干扰素产生后通过JAK/STAT1通路进行信号转导， STAT1是干扰素信号转导中的重要因子。干扰素分泌后与细胞膜上的干扰素受体结合，使得干扰素受体构象改变从而激活JAK1，磷酸化后的JAK1进一步激活STAT1和STAT2^[15]。磷酸化的STAT1形成同源二聚体或与磷酸化的STAT2形成异源二聚体，随后与干扰素调节因子9（Interferon regulatory factor 9, IRF9）形成复合物，并被转运至细胞核中，促进抗病毒ISGs的转录^[16]。本研究证明SOCS3在JAK/STAT1通路的信号转导中也发挥了负调控作用，过表达SOCS3抑制STAT1的磷酸化，而敲低SOCS3表达上调STAT1的磷酸化。上述结果发现流感病毒诱导的SOCS3蛋白可以调控RIG-I、MDA5、TLR3、IRF7表达以及STAT1的磷酸化，表明SOCS3蛋白在干扰素产生和下游通路中均发挥重要作用，从多个方面影响了干扰素信号通路的活性。SOCS3在其他病毒感染时也能抑制宿主干扰素介导的天然免疫反应，如Zhang等^[17]研究发现肠病毒D68 （EV-D68）通过诱导SOCS3的上调抑制STAT3磷酸化，并拮抗IFNβ和下游ISGs的抗病毒作用；Wang等^[18]发现新城疫病毒（Newcastle disease virus, NDV）感染通过MEK/ERK信号通路上调SOCS3的表达，进而抑制STAT1的磷酸化和下游干扰素诱导GTP结合蛋白1（MX dynamin like GTPase 1, MX1）、OASL的表达；Xie等^[19]证明1型鸭肝炎病毒（Duck hepatitis A virus type 1, DHAV-1）感染诱导SOCS3的表达，高表达的SOCS3通过抑制IFNα、STAT1、STAT3以及下游MX1、OASL的表达促进DHAV-1的复制。

综上所述，SOCS3在拮抗宿主干扰素的抗病毒免疫反应中发挥重要作用。本研究从模式识别受体及干扰素调节因子的角度探明了流感病毒诱导的SOCS3对干扰素表达的调控机制，并揭示了SOCS3通过抑制JAK/STAT1通路影响干扰素抗病毒信号的传递。这些结果丰富了人们对SOCS3调控天然免疫信号通路的理解，为阐明流感病毒与宿主之间复杂的互作机制提供了理论基础。然而，文中仅在转录水平探讨了SOCS3对 RIG-I、MDA5、TLR3、IRF7的表达调控作用，是否在蛋白水平及通过何种方式影响这些分子的表达仍需要进一步研究。另外，SOCS3对干扰素信号通路的负调控作用是机体防止细胞因子过度表达的结果，还是流感病毒通过“劫持”SOCS3抑制干扰素信号通路从而有利于自身复制，这些问题目前尚无定论，有待进一步研究。